自CFDA分别于2016年的9月13日发布《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑（征求意见稿）》、11月7日发布《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑（征求意见稿）》和《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑（征求意见稿）》后，在2017年2月17日一次性出炉三个文件的正式稿，可见CFDA对一致性评价工作推进的力度之大。

正式稿的发布为仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品、改剂型药品和改盐基药品提供技术指南，以供相关制药企业在进行仿制药一致性评价时遵从。

经过笔者对三个文件正式稿和征求意见稿的主要部分——“评价内容”部分进行对比分析发现，只有改规格（口服固体制剂）变化相对较大，改剂型（口服固体制剂）和改盐基两部分存在变化。

▍改规格（口服固体制剂）

（一）改规格的科学性和合理性

解读：整节文字的表述上略有调整，但是核心内容无变化，正式稿中语言更为精炼、准确。核心思想均是强调“改规格的科学性、合理性和必要性”，同时列明禁止的情形。

改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。

药品规格的变更应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

（二）药学评价

解读：整节文字的表述上有一定变化，正式稿中的表述更为明确，更加注重强调药品的工艺优化及质量控制，并明确指出了稳定性试验需要研究的内容。

以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为对照，系统进行药学对比研究，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品，亦应进行对比研究，并对上述制剂质量的异同与优劣进行评价。研究内容主要包括以下几个方面：

1.处方筛选与工艺优化：对照参比制剂与所改规格的要求，分析检测制剂原料与辅料的关键理化特性，进行处方筛选、生产工艺优化，包装材料选择与验证。

2.质量控制：系统分析比较改规格产品与参比制剂质量差异，重点关注药物在多介质中的溶出曲线；杂质谱与杂质含量，如有新增杂质应进行结构确证、杂质定量测定与毒性水平研究；反映剂型特点的其他关键项目。

3.稳定性试验：重点关注性状、溶出曲线、有关物质、含量等项目。

（三）生物等效性试验或临床试验

解读：整节文字的表述上有较大变化，将“建议以改规格药品和参比制剂以相同剂量给药”进行人体生物等效性试验的条件有讨论稿中的四点精简为两点，表面上似乎是条件放宽了，实则是要求更高了，之前所列四点条件没有明确说是同时满足，但是正式稿中明确指出要同时满足，否则需要进行临床试验。

如果改规格药品和参比制剂适应症和用法用量相同，且在治疗剂量范围内，建议以改规格药品和参比制剂以相同剂量给药（单次给药剂量不超过最大给药剂量），进行生物等效性试验。

不满足上述条件的，建议进行临床试验。

▍改剂型（口服固体制剂）

（一）改剂型的科学性和合理性。

从药物的理化性质、生物学性质、临床需要、患者的依从性、药物经济学、与原研剂型参比制剂的优劣比较等方面分析论证改剂型药品的科学性、合理性和必要性。

（二）药学评价

与原研剂型参比制剂系统进行对比试验，评价两者的异同与优劣。改剂型药品质量应与原研剂型参比制剂质量相当。评价内容主要包括以下几个方面：

1.处方筛选与工艺优化：对照原研剂型参比制剂与所改剂型的要求，进行处方筛选、生产工艺优化，包装材料选择与验证。

2.原辅料的控制：

（1）分析检测原料药的关键理化特性（如：晶型、不同pH条件下溶解度、粒度与粒度分布、pKa、logP等）；原料药和辅料的相容性试验及结果。

（2）分析检测辅料与制剂性能相关的关键特性。

3.质量控制：系统分析比较与原研剂型参比制剂质量差异。重点关注：药物在多介质中的溶出曲线；杂质谱与杂质含量，如有新增杂质应进行结构确证、杂质定量测定与毒性水平研究；反映剂型特点的其他关键项目。

4.稳定性试验：重点关注性状、溶出曲线、有关物质（特别是新增杂质）、含量测定等项目。

（三）生物等效性试验或临床试验

以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的改剂型药品，应与原研剂型参比制剂进行生物等效性试验。

改变药代动力学行为的改剂型药品，建议与原研剂型参比制剂进行相对生物利用度研究及临床试验。

▍改盐基

改盐基药品包括原料药与制剂。对改盐基药品的有效性和安全性评价应以被改盐基药品为对照，进行对比试验，并对二者在各项目的异同与优劣进行评价。研究内容主要体现在以下几个方面：

（一）改盐基的科学性和合理性

从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基药品的科学性、合理性和必要性。

（二）药学研究

药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基药品质量应与被改盐基药品的参比制剂质量相当。研究内容主要为以下几个方面：

1.原料药

（1）结构鉴定：按照化学药品新注册分类2.1类要求进行结构确证，应提供充足的成盐证据。

（2）理化性质：应进行理化性质的系统研究并与被改盐基药品进行比较，重点关注下述对比试验数据：溶解度（不同pH、不同溶剂等）、pKa（pKb）、吸湿性（临界相对湿度及吸湿曲线）、晶型等。应尽可能提供详细的被改盐基药品理化性质文献信息。

（3）质量控制：应进行与安全性、有效性有关的各项目的系统研究并进行比较，重点关注有关物质结构确证的严谨性，杂质分析方法的科学性与合理性、杂质的产生途径以及杂质水平等对比试验数据，尤其是否有新增杂质及其杂质水平与毒性，对于存在潜在安全风险的盐基（如甲磺酸盐等）进行系统研究与控制，说明杂质限度制订的依据。

（4）稳定性试验：应进行各质控项目试验的比较和分析，重点关注性状、晶型、有关物质、含量测定等。

2.制剂

（1）剂型及产品组成：不同成盐方式对药品的理化性质可能有很大影响，理化性质对于剂型选择和确定生产工艺非常重要。应关注剂型与规格的选择依据，以及处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，注意与被改盐基的参比制剂的比较。

（2）原辅料的控制：①分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、不同pH条件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；说明是否进行了原料药和辅料的相容性试验及依据；如进行了原料药和辅料的相容性试验，简述试验情况，包括试验设计、考察指标、试验结果等。②简述辅料是否适合所用的给药途径，结合辅料在处方中的作用分析主要辅料与制剂性能相关的关键特性。如有变更，对变更处方后辅料的合理性以及处方的合理性进行分析研究。

（3）质量控制：应进行与安全性有效性有关的各项目的系统研究与比较，重点关注有关物质结构确证的严谨性，杂质分析方法的科学性与合理性、杂质的产生途径以及杂质水平等对比试验数据，尤其是否有新增杂质及其杂质水平与毒性等，对于存在潜在安全风险的盐基（如甲磺酸盐等）进行系统研究与控制，说明杂质限度制订的依据，以及溶出曲线等能反映其剂型特点的关键项目的对比试验。

（4）稳定性试验：应进行各质控项目试验的比较和分析，重点关注性状、溶出曲线、有关物质、含量测定等。

（三）非临床研究

因改盐基药品已上市并用于临床治疗，一般情况下，体内药理活性成分相同，原则上不再开展非临床药效学和毒理学研究。

应分析改盐基药品与被改盐基药品相比，是否增加了与盐基相关的潜在安全风险。重点关注：成盐药品的毒性是否与成盐时结合的阴阳离子有密切关系；成盐的制备过程中是否可能产生新的潜在的毒性杂质；体内是否可能产生毒性代谢物。必要时按照化学药品新注册分类2.1类要求进行毒理学研究。

（四）生物等效性试验或临床试验

以等效为立题依据的改盐基药品，开展与被改盐基药品参比制剂的生物等效性研究；以优效为立题依据的改盐基药品，建议以被改盐基药品作为参比制剂，进行药代动力学研究、药代动力学研究/药效动力学研究和（或）相应的临床试验。

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